Nosiciele mukowiscydozy są narażeni na zwiększone ryzyko wielu chorób związanych z mukowiscydozą

Nosiciele mukowiscydozy (CF) są narażeni na zwiększone ryzyko większości schorzeń, które często występują u osób z mukowiscydozą. Biorąc pod uwagę, że w samych Stanach Zjednoczonych jest ponad 10 milionów nosicieli mukowiscydozy, zachorowalność przypisywana nosicielowi mukowiscydozy jest prawdopodobnie znaczna. Zatem identyfikacja nosicieli mukowiscydozy może pomóc w zapobieganiu, diagnozowaniu i leczeniu kilku powszechnych i rzadkich zaburzeń.

Streszczenie

Choroby autosomalne recesywne, takie jak mukowiscydoza (CF), wymagają dziedziczenia 2 zmutowanych genów. Jednak niektóre badania wskazują, że nosiciele mukowiscydozy są narażeni na zwiększone ryzyko niektórych stanów związanych z mukowiscydozą. Badania te koncentrowały się na pojedynczych warunkach i obejmowały niewielką liczbę osób. Naszym celem było ustalenie, czy nosiciele mukowiscydozy są narażeni na zwiększone ryzyko szeregu chorób związanych z mukowiscydozą. Korzystając z bazy danych Truven Health MarketScan Commercial Claims (2001–2017), przeprowadziliśmy retrospektywne badanie populacyjne z dopasowaną kohortą. Zidentyfikowaliśmy 19 802 nosicieli CF i dopasowaliśmy każdego nosiciela do 5 kontroli. W każdej kohorcie oceniono występowanie 59 stanów diagnostycznych związanych z mukowiscydozą. Iloraz szans dla każdego warunku obliczono dla nosicieli CF w stosunku do kontroli. Wszystkie 59 stanów związanych z mukowiscydozą były bardziej rozpowszechnione wśród nosicieli w porównaniu z grupą kontrolną, ze znacznie zwiększonym ryzykiem (P < 0,05) dla 57 stanów. Ryzyko wzrosło w przypadku niektórych stanów wcześniej związanych z nosicielami mukowiscydozy (np. zapalenie trzustki, niepłodność męska, rozstrzenie oskrzeli), a także niektórych stanów wcześniej nie zgłaszanych (np. cukrzyca, zaparcia, kamica żółciowa, niski wzrost, zaburzenia rozwoju). Porównaliśmy nasze wyniki z 23 557 pacjentami z mukowiscydozą, którzy byli również dopasowani do grupy kontrolnej; w miarę wzrostu względnego prawdopodobieństwa danego schorzenia wśród osób z mukowiscydozą, podobnie jak odpowiednie względne szanse dla nosicieli (P < 0,001). Chociaż ryzyko na poziomie indywidualnym w większości przypadków pozostawało niskie, ponieważ w Stanach Zjednoczonych jest ponad 10 milionów nosicieli, zachorowalność na poziomie populacji przypisywana nosicielstwu mukowiscydozy jest prawdopodobnie znaczna. Testy genetyczne mogą informować o zapobieganiu, diagnozowaniu i leczeniu szerokiego zakresu chorób związanych z nosicielem mukowiscydozy.

Mukowiscydoza (CF) jest chorobą autosomalną recesywną spowodowaną mutacjami w genie mukowiscydozy przezbłonowego regulatora przewodnictwa (CFTR) (1 ⇓ –3). Gen ten koduje kanał chlorkowo-wodorowęglanowy ulegający ekspresji w błonie wierzchołkowej komórek nabłonka w wielu układach narządów (1 –3). Osoby z mukowiscydozą mają 2 wadliwe kopie genu i prawie powszechnie cierpią na nawracające infekcje zatokowo-płucne (1 –3). Ponadto u osób z mukowiscydozą często rozwijają się zaburzenia endokrynologiczne, żołądkowo-jelitowe, trzustkowe, wątroby i rozrodcze (1).

Objawy kliniczne i nasilenie mukowiscydozy są różne (1, 4 –6), ale mutacje genów wytwarzające niższe poziomy funkcjonalnego CFTR są zazwyczaj związane z cięższą chorobą (6 –8). Historycznie uważano, że poziom ekspresji CFTR wynoszący 50% jest wystarczający do utrzymania zdrowia (9, 10). Tak więc nosiciele mukowiscydozy, mający tylko 1 wadliwy gen CFTR, nie są uważani za narażonych na zwiększone ryzyko chorób związanych z mukowiscydozą (9, 10), a nosiciele mukowiscydozy są rutynowo informowani, że nie są narażeni na zwiększone ryzyko zdrowotne (11 ± -13). ). Jednak niektóre badania wykazały wyższy niż oczekiwany odsetek nosicieli mukowiscydozy z ograniczoną liczbą schorzeń związanych z mukowiscydozą, w tym wrodzonym obustronnym brakiem nasieniowodów (14, 15), zapaleniem zatok (16 ± 18), zapaleniem trzustki (19 ⇓ –21), rozstrzenie oskrzeli (22 -24), zakażenia prątkami (25 –27) i astma (23, 28). Ale te badania generalnie koncentrowały się na pojedynczych schorzeniach, opierały się na małej liczbie pacjentów, nie obejmowały kontroli i nie porównywały ryzyka między nosicielami mukowiscydozy a osobami z mukowiscydozą. Dlatego istnieje potrzeba potwierdzenia i rozszerzenia poprzednich badań sugerujących, że nosiciele mukowiscydozy są bardziej narażeni na choroby związane z mukowiscydozą.

Aby ustalić, czy nosiciele mukowiscydozy są bardziej narażeni na choroby związane z mukowiscydozą, zbadaliśmy występowanie stanów powszechnie związanych z mukowiscydozą w dużej populacji nosicieli mukowiscydozy. Porównaliśmy również ryzyko dla każdego schorzenia między nosicielami CF a osobami z CF. Na koniec potwierdziliśmy nasze odkrycia w niezależnej kohorcie nosicieli mukowiscydozy zidentyfikowanych na podstawie relacji rodzinnych z pacjentami z mukowiscydozą.

Wyniki

Dane badania.

W kohorcie nosicieli mukowiscydozy zidentyfikowaliśmy 19 802 nosicieli mukowiscydozy i dopasowaliśmy każdego z 5 kontrolami, łącznie 99 010 pacjentów (ryc. 1). W przypadku kohorty z mukowiscydozą zidentyfikowaliśmy 23 557 osób z mukowiscydozą, które zostały dopasowane do kohorty 117 762 osób bez CF. Zidentyfikowaliśmy 5 dopasowanych pacjentów bez CF dla wszystkich z wyjątkiem 6 przypadków CF. Tabela 1 podsumowuje wyjściową charakterystykę badanych kohort.

Identyfikacja badanej kohorty i wielkość próby. *Należy pamiętać, że badania genetyczne są zwykle wykonywane przy urodzeniu lub w trakcie poradnictwa prenatalnego. W ten sposób byliśmy w stanie zidentyfikować tylko niewielką część zapisanych, którzy są nosicielami mukowiscydozy, a niektóre osoby z populacji kontrolnej z dużym prawdopodobieństwem są faktycznymi nosicielami mukowiscydozy.

Podstawowa charakterystyka nosicieli CF i kohort badania CF

Występowanie warunków związanych z CF wśród przewoźników CF.

Zidentyfikowaliśmy 59 stanów związanych z mukowiscydozą na podstawie przeszukiwania literatury. Wszystkie 59 stanów było bardziej rozpowszechnione wśród kohorty nosicieli CF w porównaniu z dopasowaną kohortą. Częstość występowania była znacznie większa (P < 0,05) wśród nosicieli w przypadku 57 z 59 schorzeń. Dla każdego stanu Ryc. 2 przedstawia częstość występowania, iloraz szans (OR) i związany z nim 95% przedział ufności (CI) oraz wartość P dla testu jednostronnego efektu zerowego (tj. , OR 1 vs. > 1). Przedstawiono również graficznie OR logarytmu naturalnego i związane z nim 95% CI. Nosiciele mieli znacznie większe szanse na schorzenia wcześniej powiązane ze stanem nosicielstwa mukowiscydozy, takie jak niepłodność męska (OR 5,09; 95% CI 4,27 do 6,07), przewlekłe zapalenie trzustki (OR 6,76; 95% CI 4,87 do 9,39), rozstrzenie oskrzeli (OR 5,62; 95% CI 3,85 do 8,21) oraz zakażenia prątkami niegruźliczymi (OR 2,75; 95% CI 1,32 do 5,74). Nosiciele byli również bardziej narażeni na schorzenia, które nie były wcześniej związane ze stanem nosicielstwa, takie jak zaparcia (OR 1,32; 95% CI, 1,24 do 1,41), cukrzyca typu I/wtórna (OR 1,49; 95% CI 1,40 do 1,59). ), kamica żółciowa (OR, 1,14; 95% CI, 1,04 do 1,25), brak wzrostu (OR, 2,78; 95% CI, 2,28 do 3,41), niski wzrost (OR, 2,41; 95% CI, 1,60 do 3,64), żółtaczka (OR, 1,66; 95% CI, 1,39 do 1,97) i skolioza (OR, 1,24; 95% CI, 1,06 do 1,44). Podobną analizę dla kohorty CF przedstawiono w SI Dodatek, ryc. S1.

Nosiciele mukowiscydozy są bardziej narażeni na wiele chorób związanych z mukowiscydozą. Dla każdego stanu zdrowia związanego z mukowiscydozą, rysunek porównuje częstość występowania między nosicielami mukowiscydozy i dopasowaną grupą kontrolną pod względem odsetka częstości, OR i związanego z nim 95% CI oraz wartości P dla testu hipotezy, że częstość jest większa wśród nosicieli CF. Ponadto każdy logarytm naturalny OR i związany z nim 95% CI są przedstawione graficznie. Częstość występowania stanów związanych z mukowiscydozą była większa u nosicieli mukowiscydozy w porównaniu z dopasowanymi kontrolami dla wszystkich 59 stanów. Logarytm naturalny OR dla nosicieli był znacznie większy niż dla kontroli (P < 0,05) dla 57 z 59 warunków. Podobna analiza między pacjentami z mukowiscydozą i dopasowaną grupą kontrolną jest przedstawiona w SI Dodatek, ryc. S1.

Porównanie względnej częstości występowania schorzeń między przypadkami CF i nosicielami CF.

Rys. 3 przedstawia korelację w szacowanym logarytmicznym logarytmicznym OR we wszystkich stanach między nosicielami CF a pacjentami z mukowiscydozą, uszeregowanych według OR wśród osób z mukowiscydozą. Ogólnie rzecz biorąc, wraz ze wzrostem względnego prawdopodobieństwa wystąpienia danego schorzenia u osób z mukowiscydozą, rośnie też odpowiednia względna szansa dla nosicieli mukowiscydozy. Współczynnik korelacji Pearsona między logarytmem naturalnym OR u nosicieli mukowiscydozy a kohortami z mukowiscydozą wyniósł 0,67 (P <0,001).

Częstość występowania stanów związanych z mukowiscydozą jest skorelowana między nosicielami mukowiscydozy i osobnikami z mukowiscydozą w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. Na głównym rysunku, OR logarytmu naturalnego i odpowiadające 95% CI są wykreślone dla różnych warunków dla nosicieli CF (czerwony) i pacjentów z CF (niebieski), uporządkowane według OR logarytmu naturalnego dla pacjentów z CF. Wstawka w prawym górnym rogu przedstawia wykres rozrzutu tych wartości. Nachylenie linii trendu (zielonej) między warunkami u nosicieli CF a pacjentami z CF wynosi 0,22 (P < 0,001); logarytm naturalny OR danego stanu u nosicieli mukowiscydozy wynosi około 22% naturalnego logarytmicznego OR u osób z mukowiscydozą. Korelacja Pearsona między logarytmem naturalnym OR w dwóch kohortach w warunkach wynosi 0,67 (P <0,001).

Zarówno nosiciele mukowiscydozy, jak i pacjenci z mukowiscydozą byli znacznie bardziej podatni niż osoby z grupy kontrolnej na wiele stanów związanych z mukowiscydozą, wpływających na różne układy narządów. Tabela 2 podaje liczby i OR odpowiadające liczbie stanów lub układów narządów dotkniętych zarówno w kohortach nosicieli mukowiscydozy, jak i pacjentów z mukowiscydozą w stosunku do ich odpowiednich kohort kontrolnych. Zarówno w przypadku nosicieli mukowiscydozy, jak i pacjentów z mukowiscydozą, liczba OR wzrastała wraz z liczbą schorzeń związanych z mukowiscydozą i dotkniętymi układami narządów.

Nosiciele mukowiscydozy i osoby z mukowiscydozą częściej doświadczają wielu stanów związanych z mukowiscydozą i stanów wpływających na wiele układów narządów w porównaniu z grupą kontrolną

Występowanie schorzeń związanych z CF w kohorcie walidacji rodzinnej.

Znaleźliśmy niewiele dowodów na stronniczość selekcji. Osoby, które przechodzą testy genetyczne mogą się znacznie różnić od tych, które tego nie robią, a błąd selekcji może wystąpić, ponieważ zidentyfikowaliśmy nosicieli mukowiscydozy na podstawie badań genetycznych. W ten sposób zbudowaliśmy rodzinną kohortę walidacyjną nosicieli mukowiscydozy, składającą się z matek pacjentów z mukowiscydozą (przed urodzeniem dziecka z mukowiscydozą). SI Dodatek, ryc. S2 przedstawia częstość występowania i OR w różnych warunkach w kohorcie nosicieli CF z walidacją rodzinną. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki w kohorcie walidacyjnej zwykle odzwierciedlają wyniki w kohorcie podstawowej. W sumie 42 schorzenia dotyczyły dorosłych kobiet i miały wystarczającą częstość występowania do analizy; z nich 40 schorzeń miało wyższą częstość występowania wśród nosicieli mukowiscydozy, a 28 było statystycznie istotnych. Oszacowania punktów OR dla większości warunków w naszej kohorcie walidacyjnej były bardzo podobne do wyników uzyskanych w naszej analizie pierwotnej. Jednak ze względu na ograniczoną liczebność kohorty walidacyjnej (tylko 2185 nosicieli), CI były zwykle szersze, a w niektórych warunkach brakowało wystarczających danych do analizy. Spośród 28 stanów istotnych u 26 oszacowano OR zawarte w lub większe niż CI zgłoszone w kohorcie pierwszorzędowej. CI dla 40 z 42 warunków nakładały się na kohortę podstawową i walidacyjną; odstępy dla pozostałych 2 stanów (tj. astmy i odwodnienia) były wyższe w kohorcie walidacyjnej.

Analizy wrażliwości dla wyników w kohorcie nosicieli podstawowych CF.

Naszych ustaleń nie można wytłumaczyć błędną klasyfikacją, to znaczy, że osoby z mukowiscydozą zostały błędnie sklasyfikowane jako nosiciele mukowiscydozy z powodu niewykrywalnych mutacji CFTR w jednym allelu. Szacujemy, że biorąc pod uwagę populację 19 802 nosicieli mukowiscydozy zidentyfikowanych w badaniach przesiewowych, spodziewamy się, że około 58 do 117 osób zostanie błędnie sklasyfikowanych (SI Dodatek, Metody S2). Jednak w większości warunków, które badaliśmy, aby uzyskać podobne wyniki, ponad 3055 nosicieli CF musiałoby reprezentować błędnie sklasyfikowane przypadki CF (SI Dodatek, Tabela S3). Co więcej, biorąc pod uwagę wyniki we wszystkich warunkach rzekomo związanych z mukowiscydozą, nie byliśmy w stanie odtworzyć wyników podobnych do naszych, nawet po 2 milionach symulowanych prób (SI Dodatek, Tabela S4). Ponadto fałszywe odkrycie nie mogło wyjaśnić naszych wyników. Otrzymaliśmy istotność dla 57 z 59 warunków, a nasza analiza symulacji sugerowała, że ​​fałszywe odkrycie może wyjaśnić te wyniki dla mniej niż 1 warunku, w szczególności średnio 0,43 warunków (SI Dodatek, Tabela S5). Wreszcie, znaleźliśmy niewiele dowodów na stronniczość potwierdzania. Kiedy wykluczyliśmy nosicieli mukowiscydozy z dowodami, że przeprowadzono badanie genetyczne z powodu podejrzenia mukowiscydozy, nasze wyniki pozostały spójne, a szacunki zmieniły się tylko nieznacznie (SI Dodatek, Tabela S6).

Dyskusja

Nasze wyniki sugerują, że nosiciele mukowiscydozy są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju szerokiej gamy chorób związanych z mukowiscydozą w wielu układach narządów. Ryzyko to zaobserwowano w kohorcie nosicieli mukowiscydozy zidentyfikowanych w badaniach genetycznych oraz w wtórnej kohorcie matek dzieci z mukowiscydozą przed urodzeniem dziecka z mukowiscydozą. Nosiciele mukowiscydozy wykazywali podobny, choć przyćmiony fenotyp w porównaniu z osobami z mukowiscydozą. W szczególności, względne logarytmiczne OR w 59 analizowanych stanach były skorelowane między nosicielami CF i osobnikami z CF. Tak więc, w miarę wzrostu względnego prawdopodobieństwa wystąpienia danego schorzenia wśród osób z mukowiscydozą, rosły też odpowiednie względne szanse dla nosicieli. Ponadto nosiciele mukowiscydozy częściej niż osoby z grupy kontrolnej cierpieli na wiele schorzeń związanych z mukowiscydozą. Podsumowując, nasze wyniki kwestionują pogląd, że poziomy ekspresji CFTR związane ze stanem nosicielstwa CF są wystarczające, aby całkowicie chronić pacjentów przed chorobami związanymi z CF.

Wcześniejsi badacze donosili, że nosiciele mukowiscydozy są narażeni na zwiększone ryzyko niektórych zgłoszonych przez nas schorzeń, w tym niepłodności (14, 15), zapalenia trzustki (19 godzin – 21) i infekcji zatokowo-płucnych (16 godzin – 18, 25 godzin –27). , 29, 30). Jednak w większości badanych stanów zwiększone ryzyko nie było związane ze stanem nosicielstwa mukowiscydozy. Na przykład znaleźliśmy dowody na podwyższone ryzyko cukrzycy typu I lub cukrzycy wtórnej (stany związane z niedoborem insuliny), odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych, zaparć, niewydolności oddechowej noworodków i niskiego wzrostu. W rzeczywistości, w przypadku 57 z 59 ocenionych stanów stwierdziliśmy, że nosiciele mukowiscydozy mieli znacznie zwiększone ryzyko w porównaniu z grupą kontrolną (P <0,05).

Pomimo dużych względnych OR, które zgłaszamy dla niektórych z tych stanów, ważne jest, aby podkreślić różnicę między ryzykiem względnym a bezwzględnym. Figa.2 pokazuje nie tylko OR dla schorzeń związanych z mukowiscydozą, ale także częstość występowania każdego schorzenia w naszej badanej populacji. W przypadku stanów takich jak przewlekłe zapalenie trzustki ryzyko względne u nosicieli jest bardzo wysokie (OR 6,76; 95% CI 4,87 do 9,39), ale bezwzględne ryzyko zapalenia trzustki jest niskie, nawet u nosicieli mukowiscydozy (0,429 na 100) w naszej próbie . Tak więc u zdecydowanej większości nosicieli mukowiscydozy nigdy nie dojdzie do zapalenia trzustki. W związku z tym podczas interpretacji naszych wyników należy wziąć pod uwagę różnicę między ryzykiem względnym a bezwzględnym.

Jaka jest fizjologiczna podstawa zwiększonego ryzyka chorób związanych z mukowiscydozą u nosicieli? Nośniki mają około 50% aktywności kanału anionowego CFTR w porównaniu z kontrolami (31, 32), aw niektórych nabłonkach wiadomo, że transport anionów jest zmniejszony w nośnikach. Na przykład nosiciele mają tempo wydzielania potu stymulowane przez agonistę receptorów β-adrenergicznych, które są pośrednie między wartościami dla kontroli i osób z mukowiscydozą (33, 34); Szybkość wydzielania potu zależy od wydzielania Cl − za pośrednictwem CFTR przez nabłonek w cewce wydzielniczej gruczołu potowego. Innym przykładem jest to, że nosiciele mają stymulowane pilokarpiną stężenia Cl − w pocie, które mieszczą się między wartościami kontrolnymi i CF (35); Stężenie Cl − w pocie zależy od wchłaniania Cl − za pośrednictwem CFTR przez nabłonek w przewodzie gruczołu potowego. Ta nieprawidłowość może wyjaśniać zwiększone ryzyko odwodnienia oraz zaburzeń płynów i elektrolitów stwierdzonych w tym badaniu. W nabłonku dróg oddechowych wydzielanie Cl − przez nosicieli nie różni się od wydzielania w grupie kontrolnej (32); jednak etapem ograniczającym szybkość wydzielania Cl − przez nabłonek dróg oddechowych jest wejście Cl − przez błonę podstawno-boczną, a nie wyjście przez CFTR przywierzchołkowy (32, 36 ⇓ –38). W przeciwieństwie do tego, wierzchołkowy CFTR ogranicza wydzielanie HCO3 − przez nabłonek dróg oddechowych, a nosiciele CF mają około połowę mniej wydzielania HCO3 − niż kontrolni (32) . Zmniejszone wydzielanie HCO3 − i nieprawidłowo kwaśny płyn powierzchniowy dróg oddechowych mogą przyczyniać się do chorób płuc u osób z mukowiscydozą (3, 39 ⇓ –41) i mogą wyjaśniać podwyższone ryzyko chorób płuc stwierdzone u nosicieli . Obserwacje te sugerują, że dodatkowe badania nad nabłonkowym wydzielaniem Cl − i HCO3 −, zwłaszcza w warunkach stymulowanych, oraz wyjaśnienie etapów ograniczających szybkość przeznabłonkowego transportu anionów mogą zapewnić lepsze zrozumienie, w jaki sposób zmniejszona funkcja CFTR może predysponować lub nie do choroby w różnych narządach.

Identyfikowana jest coraz większa liczba nosicieli CF. Świadomość, że nosiciele są bardziej narażeni na choroby związane z mukowiscydozą, może pomóc klinicystom i pacjentom wybrać skuteczniejsze metody badań przesiewowych i profilaktyki. Bycie nosicielem mukowiscydozy może stanowić motywację do unikania innych czynników ryzyka choroby, takich jak nadmierne spożywanie alkoholu (np. zapalenie trzustki) i może pomóc w informowaniu o strategiach przesiewowych lub profilaktycznych (np. rak przewodu pokarmowego). Ponadto identyfikacja pacjentów z tymi schorzeniami, którzy są również nosicielami mukowiscydozy, może pewnego dnia mieć konsekwencje dla leczenia. Nowsze leki opracowane w celu leczenia mukowiscydozy poprzez korygowanie wad funkcji CFTR mogą nasilać transport Cl − i HCO3 − (1). Na przykład, iwakaftor wzmacniający CFTR zwiększa prawdopodobieństwo CFTR typu dzikiego w stanie otwartym (42, 43), a jego wpływ na niezmutowany allel może być wystarczający do osłabienia lub zapobieżenia fenotypowi obserwowanemu u nosicieli CF. Chociaż wysoki koszt tych leków może wykluczać ich stosowanie, mogą one odgrywać rolę w stanach o ograniczonych możliwościach leczenia (np. wielolekooporne niegruźlicze infekcje prątkami).

Głównym ograniczeniem naszego badania jest to, że byliśmy w stanie zidentyfikować tylko niewielki odsetek nosicieli mukowiscydozy w badanej populacji. Większość zidentyfikowanych przez nas nosicieli mukowiscydozy została prawdopodobnie przebadana podczas opieki reprodukcyjnej lub podczas badań przesiewowych noworodków. Jednak tylko niewielka część rodziców przechodzi badania genetyczne, a badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy mają na celu wykrycie noworodków z mukowiscydozą i tylko sporadycznie wykrywa nosicieli mukowiscydozy. Tak więc niektóre osoby kontrolne były prawdopodobnie nosicielami CF. Ta błędna klasyfikacja skłania jednak nasze ustalenia do hipotezy zerowej. Co więcej, nosiciele, których zidentyfikowaliśmy na podstawie badań genetycznych, byli stosunkowo młodzi, co ograniczało naszą zdolność do badania ryzyka schorzeń bardziej rozpowszechnionych wśród starszych populacji (np. osteoporozy, marskości wątroby). Dlatego nasze szacunki ryzyka nie powinny być dokładnie interpretowane, zwłaszcza w przypadku warunków, które dotyczą głównie starszych populacji.

Nasze badanie ma pewne dodatkowe ograniczenia. Po pierwsze, nasze dane nie pozwalają na identyfikację określonych mutacji CFTR i możliwe jest, że naszych wyników nie można uogólnić na wszystkich nosicieli CF. Jednak większość nosicieli CF (~70% w USA) ma mutację F508del (44, 45). Po drugie, nasze dane również nie pozwalają na bezpośrednią analizę czynników demograficznych (np. rasa). Po trzecie, ponieważ wszyscy nasi badani mieli ubezpieczenie zdrowotne, nasze wyniki mogą nie być uogólniane na inne populacje.Po czwarte, byliśmy zależni od kodów diagnostycznych o różnej czułości zastanawiać się i swoistości w identyfikacji stanów związanych z CF. W związku z tym stanów związanych z mukowiscydozą nie można było zweryfikować za pomocą przeglądu wykresów, a częstość występowania stanów związanych z mukowiscydozą w populacji ogólnej mogła nie zostać dokładnie uchwycona. Wreszcie, nasza główna analiza została przeprowadzona przy użyciu kohorty nosicieli CF zidentyfikowanych za pomocą genetycznego badania przesiewowego i możliwe jest, że osoby, które przeszły genetyczne badania przesiewowe, mogą różnić się od tych, które nie zostały poddane badaniu przesiewowemu (tj. błąd selekcji). Jednak nasza kohorta walidacyjna nie opierała się na badaniach genetycznych, a podobne wyniki, które uzyskaliśmy przy użyciu kohorty walidacyjnej, dostarczają dalszych dowodów na to, że błąd selekcji nie wyjaśnia naszych wyników.

Podsumowując, nasze wyniki sugerują, że nosiciele mukowiscydozy są narażeni na zwiększone ryzyko większości stanów związanych z mukowiscydozą. Biorąc pod uwagę, że w Stanach Zjednoczonych jest ponad 10 milionów nosicieli mukowiscydozy, obciążenie chorobą związane z nosicielem mukowiscydozy jest prawdopodobnie znaczne. Uważamy, że identyfikacja nosicieli mukowiscydozy może pomóc w zapobieganiu, diagnozowaniu i leczeniu kilku powszechnych i rzadkich zaburzeń. Powszechna dostępność genotypowania mukowiscydozy umożliwiła to odkrycie, a przy zwiększonych badaniach genetycznych możliwe będzie zastosowanie podobnego podejścia do osób, które są nosicielami innych recesywnych chorób genetycznych.

Materiały i metody

Dane badania.

Przeprowadziliśmy retrospektywne badanie populacyjne z dopasowaną kohortą przy użyciu bazy danych Truven Health MarketScan Research Database w latach 2001-2017. Ta baza danych zawiera długotrwałą deidentyfikację pacjentów hospitalizowanych, oddziałów ratunkowych i ambulatoryjnych, wraz z roszczeniami farmaceutycznymi dla beneficjentów, członków rodzin, i na utrzymaniu.

Identyfikacja kohort badania.

Aby oszacować zagrożenia dla zdrowia, które można przypisać nosicielstwu mukowiscydozy, stworzyliśmy kohortę nosicieli mukowiscydozy i dopasowaną kohortę nosicieli bez mukowiscydozy. Dla porównania skonstruowaliśmy kohortę pacjentów z mukowiscydozą i podobnie dopasowaną kohortę kontrolną, stosując następujące kryteria selekcji (SI Dodatek, Tabela S1 przedstawia kody diagnostyczne).

Kohorta przewoźników CF.

Po pierwsze, osoby zostały zdiagnozowane jako „nosiciel mutacji genu CF” poprzez testy genetyczne. Po drugie, nigdy nie zdiagnozowano u nich mukowiscydozy. Po trzecie, osoby badane zostały wykluczone, jeśli u członka rodziny zdiagnozowano mukowiscydozę, ponieważ członkowie tych rodzin mogą korzystać z większej opieki zdrowotnej.

Kohorta CF.

Osoby z mukowiscydozą zostały zidentyfikowane na podstawie diagnozy mukowiscydozy zarejestrowanej podczas co najmniej 1 pobytu w szpitalu lub podczas 2 lub więcej wizyt ambulatoryjnych (46).

Kohorty kontrolne z dopasowanymi przewoźnikami bez CF.

Każdy osobnik zarówno w kohorcie nosicieli CF, jak i kohorcie CF, został dopasowany pod względem płci, wieku podczas okresu obserwacji i łącznej liczby miesięcy włączenia do 5 osobników bez rozpoznania statusu nosicielstwa CF lub CF. Aby zminimalizować włączenie nierozpoznanych nosicieli mukowiscydozy, wykluczyliśmy osoby z grupy kontrolnej z rodzin z przypadkami mukowiscydozy lub nosicielami mukowiscydozy.

Wybór warunków związanych z CF.

Przeprowadziliśmy przegląd literatury w celu zidentyfikowania warunków powszechnie przypisywanych mukowiscydozie i wybranych 59 warunków do oceny (SI Dodatek, Metody S1). SI Dodatek, Tabela S2 zawiera listę 59 stanów związanych z mukowiscydozą, które braliśmy pod uwagę, oraz ich kody diagnostyczne.

Analiza statystyczna.

Częstość występowania chorób związanych z mukowiscydozą wśród nosicieli mukowiscydozy.

Nasza główna hipoteza głosiła, że ​​nosiciele mukowiscydozy są narażeni na zwiększone ryzyko chorób związanych z mukowiscydozą w porównaniu z dopasowanymi osobnikami kontrolnymi. Najpierw obliczyliśmy częstość występowania każdego schorzenia związanego z mukowiscydozą na 1000 zarejestrowanych w kohorcie. Następnie oszacowaliśmy szanse pacjentów w kohorcie nosicieli CF, u których zdiagnozowano dany stan w porównaniu z osobnikami w ich dopasowanej kohorcie przy użyciu modelu warunkowej regresji logistycznej. Wskaźniki chorobowości i OR zostały obliczone dla każdego stanu na podstawie diagnozy podczas dowolnej wizyty szpitalnej lub ambulatoryjnej.

Porównanie nosicieli CF i przypadków CF.

Nasza drugorzędna hipoteza była taka, że ​​nosiciele CF wykazują podobny, ale zasadniczo przytłumiony fenotyp w porównaniu z osobnikami z CF. Zbadaliśmy tę hipotezę na 2 sposoby. Najpierw powtórzyliśmy naszą podstawową analizę w kohorcie mukowiscydozy, a następnie porównaliśmy OR dla każdego stanu u nosicieli mukowiscydozy i pacjentów z mukowiscydozą, aby ustalić, czy większa względna częstość występowania wśród pacjentów z mukowiscydozą odpowiada większej częstości występowania wśród nosicieli mukowiscydozy. Na potrzeby tego porównania (i do przedstawienia graficznego) użyliśmy (naturalnych) przekształconych logarytmicznie OR, które są zgodne ze skalą regresji logistycznej. Wykorzystaliśmy współczynnik korelacji Pearsona i regresję liniową, aby oszacować związek między odpowiednimi OR logarytmu naturalnego w kohortach CF i CF we wszystkich rozważanych warunkach.

Po drugie porównaliśmy prawdopodobieństwo wystąpienia wielu warunków.Dla każdej kohorty obliczyliśmy zarówno całkowitą liczbę schorzeń związanych z mukowiscydozą, jak i liczbę zaangażowanych układów narządów dla każdej osoby w badanych kohortach. Następnie, dla określonej liczby wszystkich stanów chorobowych lub układów narządów (np. 0, 1 do 2, 3 do 4), zastosowaliśmy warunkową regresję logistyczną, aby oszacować prawdopodobieństwo, że pacjenci w kohorcie z mukowiscydozą lub w kohorcie z mukowiscydozą mają taką liczbę stanów/ dotknięte układy narządów w stosunku do ich odpowiedniej kohorty kontrolnej. Porównaliśmy trendy w różnych układach narządów między kohortami nosicieli CF i CF.

Występowanie chorób związanych z mukowiscydozą wśród nosicieli mukowiscydozy w rodzinnej kohorcie walidacyjnej.

Nosiciele w naszej podstawowej kohorcie zostali zidentyfikowani, ponieważ zostali genotypowani; takie osoby mogą różnić się od innych zapisanych, co potencjalnie może prowadzić do błędu selekcji. Nie mogliśmy określić dokładnej przyczyny genetycznego badania przesiewowego na podstawie danych administracyjnych, a badania przesiewowe mogły zostać przeprowadzone na podstawie klinicznego podejrzenia mukowiscydozy (tj. błędu w ocenie). Przewoźnicy mogą również zachowywać się inaczej, gdy znany jest status przewoźnika. Alternatywnie, osoby z częstszymi kontaktami z opieką zdrowotną mogą być bardziej podatne na badania przesiewowe. Dlatego, aby uwzględnić wszelkie błędy selekcji związane ze sposobem, w jaki zidentyfikowaliśmy nosicieli mukowiscydozy za pomocą genetycznego badania przesiewowego, zbudowaliśmy niezależną kohortę walidacyjną nosicieli mukowiscydozy wybranych na podstawie relacji rodzinnych, a nie genetycznych kodów przesiewowych. W szczególności zidentyfikowaliśmy wszystkie matki bez mukowiscydozy, u których zdiagnozowano mukowiscydozę, u których narodziny dziecka można było uchwycić podczas okresu obserwacji matki, aby zapewnić macierzyństwo. Ponadto ograniczyliśmy naszą analizę do okresu przed rozpoznaniem mukowiscydozy u dziecka, aby usunąć wszelkie potencjalne uprzedzenia związane z zachowaniami prozdrowotnymi po zdiagnozowaniu u dziecka mukowiscydozy. Na koniec powtórzyliśmy naszą podstawową analizę przy użyciu tej kohorty walidacyjnej. Ponieważ niektóre schorzenia nie dotyczą dorosłych kobiet (np. niepłodność męska, wrodzone zapalenie płuc), wykluczyliśmy niektóre schorzenia z naszej analizy (SI Dodatek, Metody S4).

Analizy wrażliwości.

Przeprowadziliśmy 3 analizy wrażliwości. Po pierwsze, aby ustalić, czy błąd klasyfikacji (tj. niewykryte przypadki mukowiscydozy z powodu rzadkich mutacji CFTR) może wyjaśnić nasze odkrycia, zastosowaliśmy metodę ładowania początkowego, aby zasymulować efekt włączenia błędnie sklasyfikowanych pacjentów z mukowiscydozą do kohorty nosicieli CF (SI Dodatek, Metody S2). Oszacowaliśmy stopień błędnej klasyfikacji (tj. przypadki CF błędnie sklasyfikowanych jako nosiciele CF) wymagany do uzyskania naszych wyników i porównaliśmy to z oczekiwanymi wskaźnikami błędnej klasyfikacji dla standardowych paneli badań genetycznych. Po drugie, aby uwzględnić możliwość istotnych ustaleń wynikających z wielokrotnych porównań, oszacowaliśmy liczbę wyników, które uzyskaliśmy we wszystkich 59 warunkach, których można się spodziewać z powodu fałszywego odkrycia. Ze względu na złożoną i współzależną zależność między naszymi wybranymi stanami a układami narządów użyliśmy analizy symulacyjnej do obliczenia empirycznego wskaźnika fałszywych odkryć (SI Dodatek, Metody S3). Po trzecie, ponieważ w przypadku podejrzenia mukowiscydozy może wystąpić przesiewowe badanie genetyczne, błąd w ocenie mógł mieć wpływ na naszą główną kohortę nosicieli. W ten sposób wyeliminowaliśmy nosicieli CF zidentyfikowanych w badaniach przesiewowych przeprowadzanych w odpowiedzi na kliniczne podejrzenie CF (np. badania przesiewowe w odpowiedzi na rozstrzenie oskrzeli). Następnie powtórzyliśmy naszą podstawową analizę po wykluczeniu wszystkich uczestników, którzy mieli wyniki testu chlorku potu lub kod procedury wskazujący na zwrot kosztów rozszerzonego lub niestandardowego panelu badań przesiewowych.

Dostępność materiałów i danych.

Bazy danych badawczych Truven Health MarketScan Commercial Claims and Encounters (CCAE) i Medicare Supplemental (MDCR) są szeroko stosowane i można je publicznie kupić. Ta baza danych jest własnością firmy i można ją kupić od IBM Watson Health. Umowy o wykorzystanie danych stanowią, że naukowcy z University of Iowa nie mogą zgodnie z prawem udostępniać tych danych naukowcom spoza University of Iowa; jednak identyczne dane można uzyskać od IBM Watson Health.

Wszystkie metody i algorytmy wymagane do odtworzenia naszych wyników są opisane tutaj lub w Dodatku SI. Wszystkie kody Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób 9/10 używane do identyfikacji uczestników badania i chorób będących przedmiotem zainteresowania znajdują się w Dodatku SI. Ponadto pseudokod i skrypty programistyczne do odtwarzania naszych wyników są dostępne w publicznym repozytorium GitHub (https://github.com/aarmiller/cf-carrier).

Podziękowania

Dane MarketScan wykorzystane w tym projekcie zostały pozyskane z funduszy instytucjonalnych wydziałów Uniwersytetu Iowa. D.A.S., M.J.W. i J.Z. mają fundusze z NIH (Grant HL091842) i Fundacji Mukowiscydozy. P.M.P. i J.Z. mieć finansowanie z NIH (Grant UL1TR002537). M.J.W. jest badaczem Instytutu Medycznego Howarda Hughesa.

Przypisy

    1 Do kogo można kierować korespondencję. Email: michael-welshuiowa.edu lub philip-polgreenuiowa.edu .

Wkład autorów: A.C.M., D.B.H., J.Z. i P.M.P. zaprojektowane badania; A.C.M. i P.M.P. przeprowadzone badania; A.P.C., D.B.H., D.A.S., J.E.C., A.K.G., J.Z. i P.M.P. wniósł nowe odczynniki/narzędzia analityczne; A.C.M., A.P.C., D.B.H., D.A.S., J.E.C., A.K.G., M.J.W., J.Z. i P.M.P. przeanalizowane dane; i A.C.M., M.J.W. i P.M.P. napisał artykuł.

Recenzenci: ALB, Baylor College of Medicine; i DF, University of Toronto.

Autorzy deklarują brak konkurencyjnego zainteresowania.

Osadzanie danych: pseudokod i skrypty programistyczne do odtwarzania naszych wyników są dostępne w publicznym repozytorium GitHub (https://github.com/aarmiller/cf-carrier).

Przeglądaj online pokrewne treści, takie jak komentarze.

  • Prawa autorskie © 2020 autor(zy). Opublikowane przez PNAS.

Ten artykuł z otwartym dostępem jest rozpowszechniany na licencji Creative Commons Attribution License 4.0 (CC BY).

Najlepsze automaty
Bonus do 10 000 rubli
Wysokie kursy plus darmowe spiny
5000 bonusu powitalnego
Wysokie kursy plus darmowe spiny